É geralmente aceite que os primeiros habitantes da América do Norte migraram da Sibéria por meio da ponte de terra de Bering e chegaram há pelo menos 12.000 anos; no entanto, algumas evidências sugerem uma data de chegada ainda anterior. A cultura Clovis , que apareceu em torno de 11.000 aC, acredita-se que representam a primeira vaga de assentamento humano das Américas. Esta foi provavelmente a primeira de três grandes vagas de migração para a América do Norte; ondas posteriores trouxeram os ancestrais dos atuais Athabaskans, Aleutas e Esquimós.
Com o tempo, as culturas indígenas na América do Norte tornaram-se cada vez mais complexas e algumas, como a cultura pré-colombiana do Mississipi no sudeste, desenvolveram agricultura, arquitetura e sociedades complexas avançadas. A cidade-estado de Cahokia é o maior e mais complexo sítio arqueológico pré-colombiano nos Estados Unidos modernos. Na região de Four Corners , a cultura ancestral Puebloan desenvolveu-se a partir de séculos de experimentação agrícola. O Haudenosaunee , localizado no sul dos Grandes Lagos, foi estabelecida em algum momento entre os séculos XII e XV. Mais proeminentes ao longo da costa do Atlântico eram as tribos algonquianas , que praticavam a caça e a caça com armadilhas, junto com o cultivo limitado.
Estimar a população nativa da América do Norte na época do contato com a Europa é difícil. Douglas H. Ubelaker do Smithsonian Institution estimou que havia uma população de 92.916 nos estados do Atlântico Sul e uma população de 473.616 nos estados do Golfo, mas a maioria dos académicos considera esse número muito baixo. O antropólogo Henry F. Dobyns acreditava que as populações eram muito maiores, sugerindo 1.100.000 ao longo da costa do Golfo do México, 2.211.000 pessoas vivendo entre a Flórida e Massachusetts , 5.250.000 no Vale do Mississippi e afluentes e 697.000 pessoas na Península da Flórida .